スーパースポーツ直系のスタイリングを継承しつつ、魅せるデザイン形状と高速走行時のライダー居住性、ワインディングなどでの軽快感を高度に融合させた軽量コンパクトなデザイン。フロントからテールまで鋭く跳ね上がるようなシャープなスタイリングのカウルは、スピード感とモダンさを感じる先鋭的なスタイルへと進化。ミドルカウルは側面積の低減により軽快な車体挙動に寄与しながら、走行時のラジエーター排風を効果的に乗車空間の外側へ流し、よりライディングに集中できるよう配慮している。また、各パーツには空力性能を考慮した、アグレッシブで精悍なデザインを追求している。

ショートテール形状のリアカウルはソリッドな面構成とすることで、 ダイナミックな性能を視覚的にも印象づけ、4灯の大型LEDを配置したテールランプは、高い被視認性と個性を両立したデザインとしている。

エンジンは、インレットポート側カムシャフトのバルブタイミングを変更することで中回転域のトルクを向上。市街地での扱いやすさとワインディングなどでのキビキビした走りを両立している。さらに直列4気筒の吹け上がり感は、スポーツバイクならではの興奮と充実感を満喫できる出力特性としている。

CBR650R E-Clutchは、クラッチコントロールを自動制御することで、ライダーの手動による操作^＊2を不要とした「Honda E-Clutch（ホンダ イークラッチ）」を世界で初めて^＊1開発し採用^＊3。Honda E-Clutchは、発進、変速、停止など、駆動力が変化するシーンでライダーのクラッチレバー操作を必要とせず、最適なクラッチコントロールを自動制御することで違和感のないスムーズなライディングを実現。また、電子制御中でもライダーがクラッチレバー操作を行えば、手動によるクラッチコントロールを可能とし、ライダーの要求に幅広く対応している。さらに、システムのON/OFFを選択でき、システムON時は基本的にクラッチ操作を自動で制御。システムOFF時は通常のMT車と同様、常時（発進時、変速時、停止時）ライダーによるクラッチ操作が必要な設定としている。

高回転エンジンに適したダウンドラフト式吸気レイアウトを採用。吸気がスムーズにファンネル側に流れる構造とし、合わせてエアクリーナー形状の適正化により、高回転域までストレスなく一気に吹け上がる直4ならではのパワーフィールの獲得に貢献している。

効率的にフレッシュエアを取り入れられるツイン吸気ダクト。専用のラムエアダクトを採用することで、走行時の風圧（ラム圧）による高速域でのエアクリーナー内気圧を高め、燃焼室への吸気充填効率を追求。高速域での鋭いエンジン回転上昇フィーリングを提供する。

マフラーは、テールパイプ後端をライダーが排気音をより楽しめる角度とし、パワーユニットの特性と合わせ、消音性能を維持しながらも直4ならではのエキサイティングな走りとサウンドを楽しむことができる。

アシスト機能がクラッチレバー操作荷重の軽減に貢献するとともに、スリッパー機能がシフトダウン時に発生するエンジンブレーキによるショックをやわらげるアシスト&スリッパー^®クラッチを採用している。

後輪への駆動力レベルを必要に応じて制御するHSTC。前後輪の速度差から算出された値に基づき、燃料噴射量調整によるエンジントルクの最適化で加速時の後輪スリップ抑制やスリップしやすい路面での安心感に寄与。システム作動は左ハンドルのトルクコントロール（TC）スイッチのON/OFFで選択が可能となっている。

ディメンションは、日常の市街地走行における扱いやすさと、オンロードスポーツとして安心感のある操縦フィールを両立。さらに、ワインディング走行やコーナリングなどを軽快に楽しむことができ、マシンとの一体感を追求したライディングポジションは、シート前端のくびれ形状により快適な足つき性にも貢献している。

フレームは、スチールの持つしなやかな特性を活かしたツインチューブ形式。シートレール後端の形状、剛性バランスを最適化し、フレーム単体で-424gの軽量化を達成すると共にマスの集中化を追求している。

フロントサスペンションのショーワ（Astemo株式会社）製SFF-BP^＊倒立フロントフォークは、右側フォークに減衰機構とスプリングを装備し、左側フォークにスプリングのみを装備したS.F.F.（Separate Function front Fork）は、摺動抵抗の低減と車体の軽量化に寄与。リアサスペンションは高い路面追従性を追求している。

ブレーキはフロントに、φ310mmフローティングディスクとラジアルマウントキャリパーを、リアには、φ240mmシングルディスクとシングルポッドキャリパーを組み合わせ、さらにABS（アンチロック・ブレーキ・システム）を装備している。

ホイールは専用設計の中空アルミGDC（重力鋳造）製5本Y字スポークデザイン。スポークの間隔を均等に設定、リムからアクスルへ伝わる荷重の変化をより均一にすることで、路面インフォメーションの向上と、ライダーの操作を車体挙動へダイレクトに伝える俊敏性の向上に寄与し、スポーツ走行も考慮した剛性バランスの確保とバネ下重量の低減を両立している。

豊富な情報を見やすく、直感的に扱いやすい5.0インチTFTフルカラー液晶メーター。ライディングに集中しつつも、画面からの情報を的確に認識することができ、ディスプレイタイプはバー/サークル/シンプルの3タイプから選択、背景色をホワイト/ブラック/自動から設定可能としている。

CBR650RとスマートフォンをBluetooth^®で連携し、ハンドルスイッチやBluetooth^®接続されたヘッドセットを通じたライダーの音声などで、スマートフォンのマップやミュージックアプリなどの操作を可能とするHonda RoadSyncを採用。

左ハンドルにHonda RoadSyncの操作や各種設定を変更できるマルチファンクションスイッチを採用。LEDイルミネーションにより、夜間もスムーズに操作できる。

ハザードランプを高速点滅することで急ブレーキをいち早く後続車に伝えるエマージェンシーストップシグナルを採用。

Honda独自の盗難抑止機構「H・I・S・S（Honda Ignition Security System）」を搭載。