2003年、Repsol Honda TeamからワークスライダーとしてMotoGPへデビュー。前年に全米選手権・AMAスーパーバイクを史上最年少で制し、満を持しての参戦となった。

2003年には鈴鹿8耐にも初参戦。VTR1000SPWを駆って6番グリッドから優勝を目指すも、他車の撒いたオイルに乗って転倒リタイアを喫した。

2003年 第15戦オーストラリアGPで、初めての表彰台登壇。

2003年＝MotoGPデビューイヤーは、3位2回、全16戦中14戦でポイント獲得を果たし、総合5位でルーキー・オブ・ザ・イヤーに輝く。

2004年第7戦ブラジルGPでは3位。玉田誠選手が初優勝したレースで、マックス・ビアッジ選手とともにHonda勢で表彰台を独占。

2005年第8戦アメリカGPでMotoGP初優勝。母国のファンの前での悲願達成に大きな歓声が沸いた。

初優勝を遂げたコースであるラグナセカの名物コーナー「コークスクリュー」には、母国のヒーローであるニッキーを描いた大きな看板が。この15m近くの高低差がある難関シケインで、颯爽と切り返してリードを広げるその姿に、多くの人が魅了された。

2006年オランダGPでは、Hondaにとって最高峰クラスで200勝目となるメモリアルウインを挙げる

2006年最終戦バレンシアGP。3位フィニッシュでタイトル獲得を決めた。この年は2勝、2位3回、3位3回、全17戦でノーポイントは1回のみと抜群の安定感を発揮。

2007年はチャンピオンナンバー”ゼッケン1”をつけた新型マシン「RC212V」で表彰台へ3度登壇。

2008年インディアナポリスGPでは一時トップを快走し、2位表彰台。負傷によって直前2戦を欠場したものの、母国大会への熱い思いから強行出場。ファンの期待に結果で応えた。

2014年、6年ぶりにHondaマシンで参戦。市販レーシングマシン「RCV1000R」を駆り、フル参戦した。

2015年最終戦バレンシアGP。この年限りでMotoGP参戦を終え、WSBへ転向することが決まっていた。レース後には、かつての同僚ロッシ選手と握手。

2016年スーパーバイク世界選手権第6戦マレーシア大会で初優勝。参戦初年度ながら、持ち前の適応力ですばらしい走りを見せてくれた。

2016年、鈴鹿8耐へ自身13年ぶりに参戦。予選2番手などチームの活躍に大きく貢献。

2017年も引き続きスーパーバイク世界選手権へ参戦。3レース連続でトップ10フィニッシュを果たすなど、調子を上げていた。